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不孕不育者的福音,只需一塊皮膚能"改裝"成精子和卵子

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原標題:不孕不育者的福音,只需一塊皮膚能"改裝"成精子和卵子

編者按:本文來自網易科技,譯者 晗冰;36氪經授權發布。

據國外媒體報道,科學家正致力於在實驗室中製造出精子和卵子,這會改變我們人類現有的生殖方式嗎?

我們姑且可以稱他為B.D先生,這個稱謂源自於他妻子在自己所開設的關於不孕不育博客「射空槍」(Shooting Blanks)中所述。幾年前,這位學者在其36歲時得知自己患有無精子症(azoospermatic),這意味著他的身體根本就不會產生精子。

在最近的電話採訪中,我可以聽到他妻子在身後的訴求。她已經35歲,似乎正在面對自己所述的一個可怕倒計時——一個沒有孩子的人生。她在博客上寫道:「沒有孩子不能成為我的命運,這不可能。」

到目前為止,儘管經過多年的藥物治療,維生素補充和甚至於大量手術,但不育症已被證明是無法治癒。雖然概率渺茫,但這位男性可能還有一個成為父親的機會。2012年,B.D.先生來到斯坦福大學,技術人員對他進行了皮膚檢測,從其肩膀上取下一小塊皮膚組織。

通過一種稱之為「重編程」(reprogramming)的技術,皮膚細胞被轉化成能夠發育成不同類型人體細胞的潛能幹細胞。然後,研究人員將它們移植到小鼠的睾丸中。幹細胞會就此形成精子嗎?兩年之後,當科學家宣布他們發現了關於原始人類生殖細胞的證據時,這一頗具爭議的研究結果成為了全國性的爆炸新聞。

「我通過美國國家公共電台得知了這一消息。B.D.感到很震驚。

這種實驗的目的是將從成年人身上獲得的普通細胞轉化為具備完全功能的配子,即精子或卵細胞。沒有人做這麼做過,但科學家們表示,他們能夠證明這是可能的。

如果他們能夠在實驗室環境下製造出卵子和精子,那麼可以治癒許多不育症。但是,這也將是一個根本的,也有些令人不安的科學進步,將生命的自然創造過程轉變成實驗室里的程式性工作。

作為顛覆性研究的一部分,研究的本質在於細胞將如何決定自己的發育。是成為一個神經元細胞還是心肌細胞?在自然生殖過程中,從卵細胞受精的那一刻開始,就有一系列生化信號協調細胞的分裂,生長以及分化過程。研究發育的生物學家的目標是理解其中的每一步,然後將其原原本本地複製到實驗室環境下。

當然,人們會在實驗室中製造細胞。但沒有一種細胞會像精子或卵子這樣帶來巨大的科學和社會影響。重新創造這些細胞將使科學家進入一個秘密領域,那裡世代之間的聯繫完全是虛構的。

「還有什麼比這更有趣呢?這是如此的驚人,「用B.D.先生細胞進行實驗的科學家Renee Reijo Pera這樣表示。 「我知道有人研究地球生命的起源如何從地球開始的人,也有人尋找宇宙的邊界。但這些都不足以與使精子和卵子結合發育成一個人相媲美。在大多數情況下,我們都有兩條胳膊和兩條腿。這是驚人的準確。「

製造「人工配子」的過程一直在不斷加快。在日本,科學家使用小鼠尾部細胞在培養皿中製造出卵子,然後發育成小鼠;而中國科學家後來聲稱,他們已經確定了製造小鼠精子所需分子信號的精確序列順序。

到目前為止,人類仍然沒有發現能夠讓幹細胞轉化為功能性人類卵細胞或精子的精確生化配方。人類皮膚細胞還無法變成真正的人類生殖細胞。但是很多科學家認為,這只是一個時間問題——也許只需要一兩年的時間,科學家就可以找出正確的方法。哈佛大學醫學院院長、幹細胞生物學家喬治·達利(George Daley)說,最新進展「非常清晰,令人驚嘆」。

鑒於對生殖發育基本單位的控制,這項研究工作正在引起不少企業家,法律專家,生物倫理學家和體外受精專家的關注。有些人認為,人造配子可能是自1977年試管嬰兒技術誕生以來的最大技術進步。目前全世界有數百萬人因為癌症,意外事故,年齡,以及遺傳因素等多方面原因而無法生育。 「可以說,只要你有皮膚,只要你還活著,這樣就可以讓你擁有自己的精子,」B.D先生如是指出。

但該技術可能為整個社會帶來破壞性的後果。女性生育孩子不在受限於年齡。只要提取一些皮膚細胞就可以製造出卵細胞。如果在實驗室里就可以生產出卵子和精子,那麼為什麼不能一次製造出幾十個胚胎進行測試呢?可以從中選擇疾病風險最小或智商最高的胚胎。

斯坦福大學法學院成員、美國最有影響力的生物倫理思想家之一亨利格里利(Henry Greely)認為這種情況極有可能。去年,在其所著《性的終結》一書中,他預計一半的夫婦將在2040年停止自然生產,而是通過使用皮膚或血液的合成生殖繁衍後代。

有人認為這是可能的,甚至有可能實驗室製造的配子可以通過基因工程來消除疾病風險。此外還有更多的想象空間。例如,科學家認為男性皮膚細胞可以製造出卵子,而女性皮膚細胞也可以製造出精子,當然後者會因為缺乏Y染色體而更加困難。

這種所謂的「性逆轉」過程可以讓兩個同性別的人產生後代。再者格里利認為,「父母歸一——用他自己細胞製造的精子和卵子產生自己的後代」,這個奇異的可能性佔據了各大媒體的顯著位置。最新進展的新聞報道。甚至有人認為這種技術可以從好萊塢影星喬治·克魯尼(George Clooney)身上偷幾根頭髮,從而創建一個關於好萊塢影星的精子銀行。

蒙大拿州立大學研究副主管Reijo Pera認為這種炒作非常有害,極易對人產生誤導。「我並沒有看到體外配子的恐怖幻象,我看到的是一群因無法生育而極度悲傷之人。 「她也對於通過實驗室生產出一個孩子就能讓不孕不育者走出痛苦心存疑慮。

她說:「我認為這樣會讓那些不育的人感到悲傷。因為我們慣常所做的,就是通過自然方式生育後代。也許是我太過天真,但我認為獲得健康孩子的方式還是應當讓兩個人結合在一起,有葡萄酒和晚餐,情之所至。「

重編程細胞

作為20世紀90年代的博士後研究員,Reijo Pera幫助確定了導致男性無精子症的關鍵基因。這種被稱之為DAZ的無精子基因僅存在於靈長類動物中。這意味著,除了我們的雙手和智慧之外,在生殖繁衍方面人類也有著獨有細節特徵。

不孕不育者的福音,只需一塊皮膚能"改裝"成精子和卵子

科學家的問題在於,許多這些特徵細節並不為人所見。科學家用於研究目的的胚胎僅能在實驗室環境下存活14天。而14天之後對於胚胎是一個關鍵的發育時期,有大約40個細胞會開始發育成所謂的性腺,也就是未來的卵巢或睾丸目前科學家仍然沒有完全了解,配子在這段過程中如何獲得了形成新生命的能力。

雷諾佩拉(Reijo Pera)對解構這個過程的工作原理有著強烈的個人意願。她在職業生涯早期被診斷患有卵巢癌,一種稱為顆粒細胞瘤的罕見疾病使其無法生育。 「人們說,『哦,沒關係領養一個孩子很容易,這樣做很容易,那樣做很容易』,就在那時我開始關注到關於不育症的醫療保健問題。」 佩拉如是指出。

最終她和她的丈夫決定從瓜地馬拉收養一個孩子。直至2006年,她正在學習西班牙語,並被評為 「美國最有影響力的20名女性之一」。她告訴《新聞周刊》自己即將成為一名母親。但隨後瓜地馬拉停止允許外國人收養孩子。當時她已經49歲了。

「因此我們就決定開始這樣一種生活,夫妻雙方和一條叫Boo的狗。這就是我們所做的,「她說。

儘管放棄成為一名母親,但是佩拉並沒有讓相關的科學問題擱置。相反,她抓住了對不育症的終極答案。

2006年,名為山中伸彌(Shinya Yamanaka)的日本科學家指出,他找到了可以將任何成人細胞(其中也包括皮膚和血細胞)轉化為所謂多功能幹細胞的方法。這些細胞被簡稱為iPS細胞經歷了一種分子遺忘。就像在新形成人類胚胎中發現的細胞一樣,它們沒有固定的身份,但是能夠發育成骨骼,脂肪或身體的任何其他部分。這項技術使用起來非常簡單。有些人甚至將其比作生物界比較了柏林牆的倒塌。

六年後,山中就因此獲得了諾貝爾獎。隨著iPS細胞技術的開發,他解決了長期以來的倫理爭議問題。他找到了不使用人類胚胎便可探索人類發育的早期階段的方法。此外,iPS細胞來自特定人群,這意味著所得到的細胞能夠與患者完全匹配。科學家開始討論為移植手術提供「個性化」的神經元或心臟細胞。

佩拉和很多人一樣知道基因相同幹細胞在生殖中的重要價值。如何從皮膚細胞獲得具備生物相關性的孩子?即便山中的「翻轉」細胞技術能夠直接應用,解決問題仍然具有相當的挑戰性。

科學家仍然不知道如何促使細胞發育成為神經元而不會成為腳趾甲。想出這樣一個生化配方——促進細胞發育所需的精確成分和步驟已經成為生物學家望而生畏的難題之一。

6月份,3,900名發展生物學家,生物技術主管和醫生聚集在波士頓海綿會議中心,參加第15屆國際幹細胞研究學會年會。參會的山中成為日本媒體競相採訪的對象。而許多出席大會的科學家也致力於創建特定的細胞類型。

哈佛大學道格拉斯·梅爾頓(Douglas Melton)表示,他花了十多年時間研究如何將幹細胞轉化為胰腺細胞,最終在2014年實現。他自己有兩個患糖尿病的孩子,希望能夠用細胞移植治癒他們的疾病。「我們希望完全控制和掌握細胞命運,」梅爾頓對與會者說。

生命的秘密

不孕不育者的福音,只需一塊皮膚能"改裝"成精子和卵子

與會期間,我採訪了兩名日本科學家齊藤通紀(MitinoriSaitou)和Kashihiko Hayashi,他們曾在去年11月份報告說將小鼠尾部細胞轉化為iPS細胞,然後變成了卵細胞。這是人類第一次在體外創造出了人造卵子。

兩位科學家使用這種合成的卵細胞生產出8隻老鼠。這些老鼠不僅健康,而且具備生殖能力。這一研究歷時五年時間,相關發表在《自然》雜誌上的論文長達17頁,而山中稱齊藤通紀為「天才」。

兩位科學家現在致力於用同樣的方式打造人類生殖細胞。齊藤通紀告訴我,山中親自指導他製造人類配子。 「他親自過問這件事。他認為我們應該這樣做,因為科學地講它非常有趣,「他說。 「我們對這些細胞如何發育成新個體非常感興趣,這是控制細胞發育的終極方式。「

山中領導的團隊忙於證明iPS細胞具有實際應用:把諾貝爾獎的重要發現轉化為治療手段已成為國家層面的重點任務。?2014年,日本研究人員進行了iPS生殖細胞的首次測試,用於治療失明。但是齊藤通紀稱人造配子還沒有被列入議程。

「不是說人類配子的排序靠後,而是說根據沒有列入研究日程。其甚至不能與替代細胞治療相提並論,「他說,「我認為使用體外生殖細胞來創造人類個體非常困難,但並不是不可能。「

這不僅是指在技術上很困難,齊藤通紀也對相關倫理影響心存芥蒂。他被不孕不育夫婦的來信所淹沒。但在日本,原則上禁止科學家使用這樣的細胞來打造人類胚胎。政府正在衡量是否需要放寬限制。

相比於法律,技術障礙可能會率先被克服。儘管齊藤通紀對倫理問題擔心重重,但關於在實驗室中製造人類卵細胞的競賽正在緊鑼密鼓地進行。

齊藤通紀承認,現在自己正與導師,劍橋大學的阿茲姆·蘇拉尼(Azim Surani)進行了一場「不太愉快的」比賽,看誰能夠成為第一個研究出秘訣的人。而他以前的學生,目前在九州大學任職的Hayashi也在暗自較勁。如果其中任何一個人完善這種技術的話,其他研究人員可能對於使用這項技術不會猶豫不決。

當我問及Hayashi掌握如何創造出人類配子需要多長時間,他說需要10或20年時間。 「最困難的問題是要多久,因為我在做的這些實驗並不容易。我不想信口開河說五年,「他說。 「那樣五年後就有人會怪我。」

科學家們已經可以誘導iPS細胞形成原始的生殖細胞,但如何將這些細胞轉化為功能性精子或卵子還沒有最終解決。在人類的自然發育過程中,這個轉化直至青春期才完全完成。用他們的老鼠,齊藤通紀和Hayashi利用他們培養的小鼠,通過將iPS細胞置於模擬的卵巢中誘導iPS細胞。

這種模擬卵巢使用從小鼠胚胎提取的組織構建。但從人類胚胎細胞中打造類似的培養皿並不現實,因為獲得這樣的組織非常困難。相反齊藤通紀認為,他需要利用iPS細胞製造模擬孵化器。這個額外的挑戰可能會推遲實驗的成功。

即便他們確實製造出人類的卵或精子,科學家們依舊會遇到另一個障礙。因為證明這些細胞有效性的唯一辦法就是創造一個人類的後代,現在這是日本科學家不願意考慮的。

相反,為了論證實驗,Hayashi和齊藤通紀也使用了猴子進行實驗。Hayashi表示,與人類具有密切相關性的動物將是論證他們的技術對「靈長類動物是否安全」的良好模式。 「我們需要證明的是,我們可以製作出高質量的卵細胞。為此,我們需要產生出後代。「他如是指出。

胚胎種植

隨之而來的是不可避免的商業利益。在採訪Hayashi時,的日本生物技術公司Healios首席執行官Hardy Kagimoto加入進來,他正在尋求如何將iPS細胞用於治療失明。Kagimoto也希望能合作探索實驗室製造人類配子。他說,一個擁有全球臨床網路的試管嬰兒醫療團隊對此也很有興趣。 「一件大事情正在發生,而整個社會並不了解,」 Kagimoto說,「當然不要誤會我,如果我們要做,也會按照整個社會的共識來做。」

雖然已經獲得了發明專利,但迄今為止Hayashi還不願意加入任何公司。他說去年11月,日本的風險投資家想要他開發人類卵細胞。 「我拒絕了。我拒絕是因為我做不到。技術上非常困難。「他說。 「其也並不足以對社會做出貢獻。」日本的調查顯示,約有30%的人能夠接受實驗室製造配子的想法。而那些嘗試過試管嬰兒技術且失敗的夫婦來說,其支持率最高。

一些投資者看到更多的可能性。如果卵細胞可以通過人類iPS細胞製造出來,那麼這種無限供應也許會導致所謂「胚胎養殖」現象。Kagimoto提到了Hayashi發表論文中的一個圖像。這張照片是通過顯微鏡拍攝的,培養液中漂浮著數十個實驗室製造的小鼠卵細胞。

在這種情況下,基因測序技術可用於檢查每個胚胎,允許人們選擇其中「最好的」——具有理想基因或沒有精神分裂症相關不良基因的那些胚胎,。這是法律學者格里利預測的情景,如果家長有足夠的資本,就會選擇人工繁殖而非自然生殖。「如果你有1000個卵細胞,那麼你完全可以做出選擇,」Kagimoto說。

美麗新世界

在波士頓幹細胞會議期間,學生們在門口緊張聽取關於新生殖技術引發倫理問題的演講。發言人達利引用了阿爾多斯·赫克斯利(Aldous Huxley)於1932年出版「美麗新世界」(Brave New World)一書,該書描述了一個控制繁殖和培養的集權社會。達利說道,赫克斯利描述的場景是反烏托邦的,但也是「有先見之明」。在某種程度上它預測了試管嬰兒技術。

達利認為,科學進步將使赫克斯利所描述的場景成為現實。除了日本在努力創造配子之外,一些科學家還研究出「gastruloids」——這種自我組裝的細胞特徵非常像人類胚胎。與此同時,研究人員正在從另一個方向改變自然發育。

今年2月份,費城醫生從母羊身上取出羔羊胎兒,並將其在一個充滿培養液的人造子宮中繼續發育。這些技術的結合表明,從受孕到分娩,所有的自然生殖過程都可以在實驗室中完成。達利表示:「我們只能猜測我們要在體外完全複製個體還需要多長時間。那麼問題就變成:你可以確定嗎?」

對於將iPS細胞轉化為人類卵細胞和精子的技術,達利特別關注,將其稱之為「顛覆性技術「。其中的重要原因之一是他認為人造配子很可能與稱為CRISPR的基因編輯技術相結合,後者於四年前面世,使得編輯細胞內的DNA更為容易。

這也將使得人類配子的製造陷入設計孩子的巨大爭議中,也就是所謂的「胚系基因改造」。關於這個問題的爭論在2015年被重新激起,中國科學家報告說他們在實驗室的培養皿中對胚胎中使用了CRISPR方法,試圖去除導致血液病β地中海貧血的相關基因。

該報告最初受到學術界的廣泛關注,部分原因是CRISPR並不是完美的:實驗表明,胚胎可能會因基因編輯而出現缺陷,為出生的孩子造成未知且無法承受的風險。

儘管有一些評論人士說,修改基因庫是一條明確的倫理道德,不應該被忽視,但這並不是科學界的觀點。美國國家科學院今年發表的一份報告得出結論,如果技術被用來消除諸如亨廷頓舞蹈病的嚴重疾病,編輯人體胚胎基因是允許的。雖然委員會反對使用基因工程來改造人類比如改成藍眼睛或提高智力,但報告並沒有給出可以解釋的疾病定義。

這份報告特別關注人工配子的原因在於可以在iPS細胞中精確地進行基因編輯。一旦有完美的iPS細胞在手,科學家就可以通過特定的基因改良來誘導創造配子。

在幹細胞中使用CRISPR的想法已經在小鼠身上成功進行了實施。在中國,名為李勁松的科學家編輯了小鼠幹細胞,並去除了與白內障相關的基因。

當他製造精子和後來的受精卵時,這些動物似乎表現出「100%有效」的基因編輯效果。這樣的報告使科學家反對種系修改的最佳論據——所謂絕對不可靠或不是足夠安全的說法——正在煙消雲散。麻省理工學院教授,美國國家科學院報告的作者之一Richard Hynes說:「現在不可能說它不可行了。」

巨大的需求

在哈佛幹細胞研究所,一名名為維爾納·諾伊豪瑟(Werner Neuhausser)的試管嬰兒醫生正在探索基因組測序,幹細胞和基因組編輯如何共同改變生殖現象。Neuhausser每周要在波士頓試管嬰兒中心(Boston IVF)花上一天時間,他在這個大型生育中心與患者會面。另外四天,他一直在核實和試圖擴展日本以及世界各地的最新發現。

作為一名試管嬰兒醫生,Neuhausser告訴我,他「絕對」看到了實驗室製造配子的巨大需求,特別是實驗室製造的卵細胞需求更大。他說:「如果可能,這將是一件大事。」

Neuhausser和Kagimoto一樣,認為胚胎有可能被衡量,並且屬性會被量化:「我們將可以去除那些有心臟病和精神病風險的胚胎,然後你會如何選擇?「Neuhausser認為父母可能不必這樣做。相反,他說,父母可以選擇通過基因編輯改良自己的生殖細胞。

「你可以對未來父母的基因組進行排序,然後你可以問:『在生育之前,你要修正哪些變體?『這是我們沒有想到的。這會有很大風險,而且還有很多情況不了解,「他說。 「短期內沒有人會在病人身上使用。」

其所在的哈佛大學實驗室已經開始研究配子的基因編輯。該小組正在從攜帶導致肌萎縮性側索硬化基因的男性身上獲取精子,並嘗試使用CRISPR去除基因突變。在實驗室糾正錯誤之後,科學家將對精子細胞進行基因測序以查看效果。

但Neuhausser說,更準確的做法是在iPS細胞中進行基因改造。這些細胞在實驗室中生長繁殖,一旦被編輯,那麼就可以創造出卵細胞或精子。 「你可以深入基因組,你可以隨意改變基因組。當然這都是有爭議的,「他說。 「但我們一定要研究其是否可行。」

無論如何,這種人造配子技術並不像B.D.先生期望的那樣快。他告訴我,如果使用實驗室精子的治療得到批准,他希望自己能夠成為「人工配子的第一人」。但是時間不等人。他說他和他的妻子最近設定了一個期限——2019年9月——他們放棄要一個孩子的時間。

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